Fibroza chistică – detecția celor mai frecvente 36 mutații în gena CFTR

Ce este fibroza chistică (MUCOVISCIDOZA)?

Fibroza chistică sau MUCOVISCIDOZA este o boală genetică ce afectează multiple organe, dar mai ales plămânii și pancreasul. Boala este prezentă de la naștere și se manifestă de obicei în primii ani de viață. Sunt întalnite și cazuri în care boala este descoperită mai tarziu, la vârsta de adolescent sau adult.

Fibroza chistică este cea mai frecventă boală monogenică în rândul populației de origine caucaziană. Incidența bolii în populația albă este de 1:2500-3500 nou-născuți. Frecvența purtătorilor de fibroza chistică este de 1:25 până la 1:28 persoane în populația caucaziană.

Care este cauza bolii?

Fibroza chistică este cauzată de prezența unor mutații în gena CFTR care o transformă într-o genă anormală/defectuoasă.

Fiecare individ moștenește o genă CFTR de la mama și o genă CFTR de la tata. Fiind o boală cu transmitere recesivă, ea se manifestă la indivizii care moștenesc ambele gene anormale.

Gena anormală conduce la sinteza unei proteine anormale și la apariția manifestărilor în fibroza chistică ca urmare a producerii unui mucus vascos în sistemul respirator și digestiv. Dopurile de mucus gros vor astupă parțial sau total căile respiratorii, canalele biliare și pancreatice.

Care sunt manifestarile în fibroză chistică?

Pacienții cu fibroza chistică pot avea simptome diferite și grade diferite de severitate.

Simptome respiratorii:

• tuse persistentă cu expectorație groasă, vascoasă
• infecții respiratorii repetate (sinuzită, bronșită, pneumonii)
• dificultăți de respirație, oboseală la efort sau în repaus

Simptome digestive:

• deficit de creștere/falimentul creșterii, malnutriție, scădere în greutate
• scaune uleioase, mai ales după consumul de alimente grase
• constipație cronică, uneori cu risc de apariție a prolapsului rectal
• balonare, disconfort sau dureri abdominale
• pancreatită
• la nou-născut poate să apară obstrucția de intestin subțire numită ileus meconial

Alte simptome:

• Transpirație abundentă și sărată (părinții sau pacienții pot sesiza gustul sărat al transpirației, hainele pot rămâne impregnate cu sare)
• Diabet zaharat, osteoporoză și alte simptome/boli cauzate de efectele malnutriției sau alte complicații.
• Bărbații cu fibroză chistică sunt aproape întotdeauna sterili/infertili
• Femeile cu fibroză chistică sunt hipofertile (au fertilitatea redusă)

Ce trebuie să fac dacă am una sau mai multe simptome dintre cele menționate?

Orice persoană cu simptomele de mai sus trebuie să fie evaluată într-un centru specializat de pneumologie sau la cabinet de genetică medicală pentru a primi recomandarea de testare genetică.

Bronșitele repetate, pneumoniile repetate la un copil pot sa fie în cadrul fibrozei chistice sau pot “sa ascundă” fibroza chistică?

Infecțiile respiratorii repetate sunt un indiciu ca acel copil ar putea sa aibă fibroză chistică. Sunt necesare, însă, evaluări care să confirme diagnosticul. Aceste episoade infecțioase la un bolnav cu fibroză chistică trebuie tratate corespunzator, fiind vorba de cele mai multe ori de infecții cu germeni rezistenți la terapie.

Fibroza chistică poate fi depistată și la adult?

Pe lângă forma clasică de fibroză chistică care este depistată în copilarie, există forma atipica de fibroza chistică depistată la adolescent sau adult. În forma atipică, boala se manifestă mai târziu, poate să intereseze un singur organ sau sistem, iar disfuncția este una moderată – ușoară. În general, la acești pacienți testul sudorii este negativ. Testele genetice sunt necesare pentru confirmarea diagnosticului.

Care sunt manifestările în fibroză chistică atipică (de tip adult)?

Un adult tânăr cu simptome cronice dintre cele enumerate în tabelul de mai jos, fie respiratorii, fie digestive ar putea sa fie un pacient cu fibroza chistică atipică. Sinuzita cronică, Boala obstructivă pulmonară sau Pancreatită cronică, infertilitatea masculină sunt boli ce pot să ridice suspiciunea de fibroză chistică.

De ce este important ca diagnosticul sa fie stabilit precoce?

Fiind o boală cronică, severă, care conduce la diverse complicații greu de gestionat este foarte important ca diagnosticul să fie stabilit cât mai devreme. Un diagnostic timpuriu permite accesul la tratamentul specific, prevenirea complicațiilor, reducerea numărului de spitalizari și monitorizarea periodică cu privire la parametrii ce influentează prognosticul bolii.

La nou născuți se poate efectua testul de screening neonatal IRT (trypsinogen imunoreactiv). Un test de screening pozitiv trebuie întotdeauna confirmat print-o testare genetică pentru fibroza chistică (testarea mutațiilor în gena CFTR).

Chiar și în cazul bărbaților cu infertilitate, identificarea bolii și implicit a cauzei infertilității vă permite stabilirea unei soluții sau a unui management reproductiv adecvat și consiliere genetică cu privire la riscul de a da naștere unui copil afectat de fibroza chistică. Analiza genetică de depistare a mutațiilor în gena CFTR face parte din protocolul de diagnostic în infertilitatea masculină.

Cum poate fi diagnosticată fibroza chistică?

Tabloul clinic al fibrozei chistice este asemanător cu cel al multor boli respiratorii, iar simptomele pot varia ca intensitate, de la ușoare la severe. De aceea, s-ar putea ca această boală gravă să nu fie prima opțiune de diagnostic pe care medicul o ia în considerare atunci cand întâlnește un pacient cu tablou respirator sau tablou digestiv.

Însă, atunci când medicul ridică suspiciunea bolii, pe baza simptomatologiei, certitudinea diagnosticului este dată de un test genetic. Deși mult timp s-a considerat că standardul de aur în protocolul de diagnostic al fibrozei chistice este țestul sudorii, care evaluează concentrația de ioni de clor și sodiu din sudoare (transpirație), există cazuri de fibroza chistică cu testul sudorii negativ.

De aceea, este importantă ca testarea genetică, alături de celelalte analize specifice să facă parte din protocolul de diagnostic al bolii.

Ce testări genetice sunt disponibile pentru fibroza chistică?

• Fibroza chistică- detecția celor mai frecvente 36 mutații în gena CFTR, analiza ce acoperă 80% din spectrul variantelor patogene cauzatoare de fibroza chistică. Acest panel include mutația F508del, mutație întalnită la 70% din cazurile de fibroza chistică. Testarea include și polimorfismul IVS8 poliT cu importanța clinică în depistarea infertilității masculine cauzate de Absența Congenitală Bilaterală a Vaselor Deferente care se asociază cu azoospermia obstructivă.

Testarea genetică permite identificarea persoanelor cu genotip normal, cu genotip heterozigot (purtătoare) sau genotip homozigot mutant sau heterozigot compus (afectate).

Lista mutațiilor ce pot fi identificate prin acesta analiză:

• Fibroza chistică (mucoviscidoza) – gena CFTR – secvențiere NGS + analiza CNV
• Fibroza chistică (mucoviscidoza) – gena CFTR – analiza deletii/duplicații prin MLPA
• Screening status de purtator -420 gene- carrier screening (include analiza genei CFTR) – este indicată la cupluri pentru estimarea riscului de a da naștere unui copil afectat în funcție de statusul de purtător al parinților.

Cui se recomandă testarea genetică pentru fibroza chistică?

• Cazurilor pediatrice sau neonatale unde se ridică suspiciunea de fibroză chistică
• Adulților cu diverse maifestari care pot sa indice o formă de fibroză chistică atipică
• Bărbaților cu infertilitate de cauze neelucidate
• Cazurilor prenatale unde:
• se depistează la morfologia fetală semne ce ridică suspiciunea de fibroză chistică (markerii ecografici: intestine hiperecogen, intestin dilatat, vezică biliară nu poate fi vizualizată)
• părinții sunt purtători de mutații CFTR

• Cuplurilor cu scopul de identificare a statusului de purtator- important în planningul familial și estimarea riscului reproductiv

• În familiile unde există cazuri de fibroza chistică, medicul genetician va identifica persoanele la risc și care necesită testare genetică

• Persoane care asociază una dintre următoarele manifestări ce ridică suspiciune de a fi purtători ai unei mutații CFTR: pancreatită, sinuzite recurente, diabet zaharat, hipofertilitate. Cei mai mulți purtători sunt asimptomatici. Totuși, date știintifice recente, arată un ca o mică parte din purtătorii CFTR se pot confruntă cu simptome precum cele enunțate mai sus.

Există tratament specific pentru fibroza chistică?

În momentul de față, aproximativ jumatate din totalul pacienților cu fibroza chistică pot beneficia de terapie personalizată cu ajutorul modulatorilor, substanțe care restaurează sau îmbunătățesc funcționalitatea și stabilitatea CFTR.  În stadiul de studiu clinic se află și alte tipuri de terapii cu potențatori ai proteinei CFTR precum și terapia genică.

Eligibilitatea pentru tratamentul cu potențatori CFTR se stabilește în funcție de genotipul pacientului care reiese în urma testării genetice.

Pot să determin înainte de concepție, dacă am riscul de a da naștere unui copil cu fibroză chistică?

Da, există testări genetice pentru stabilirea statusului de purtător al bolii. Analizele se fac pentru ambii parteneri cu scopul de a determina dacă aceștia poartă o mutație în gena CFTR. Purtătorii sunt, în general, persoane asimptomatice, fără manifestări clinice. Dăcă ambii parteneri poartă câte o mutație în gena CFTR, există un risc de 25% de a da naștere unui copil afectat, manifest, bolnav de fibroză chistică.

Aceste analize sunt recomandate tuturor cuplurilor înainte de concepție sau în primul trimestru de sarcină de către Societațile Internaționale de Genetică medicală si Medicina reproductivă.

Ce fac în cazul unui rezultat pozitiv?

Mă adresez întotdeaună unui medic pentru interpretarea rezultatului în contextul clinic/familial/reproductiv.

Beneficiile testării

1. Diagnosticul de certitudine a bolii;
2. Posibilități de terapie și monitorizare;
3. Estimarea evoluției și a prognosticului bolii: în funcție de genotipul identificat (mutațiile prezente) se poate estima evoluția bolii.
   De exemplu: homozigoții F508del au o evoluție severă, ca urmare a unei afectări grave a funcției pulmonare.
4. Se acordă sfat genetic care interesează atât pacientul, dar și întreaga familie a acestuia.
5. Estimarea riscului reproductiv prin depistarea purtătorilor care au riscul de a da naștere la copii ce vor dezvolta boala.
6. În cazurile cu infertilitate/hipofertilitate cauzată de mutațiile CFTR, se decid opțiunile de reproducere.

Analize disponibile: